Sử nhà Nguyễn chép Kiến Phúc mất vì bệnh.[7] Viên Khâm sứ Pháp Rheinart cũng cho rằng nhà vua mất vì bệnh. Ông kể:

"...Cái chết của Đế [Kiến Phúc] là một cái chết tự nhiên [mort naturelle], nhưng nó đã đến một cách quá bất ngờ làm cho mọi người kinh ngạc. Đứa trẻ đáng thương đã làm vua một cách miễn cưỡng: cậu sống trong sự kinh hoàng, luôn luôn lo sợ bị một số phận như người tiền nhiệm, buồn bực, trầm mặc, trốn tránh mọi người. Trong một thời gian khá lâu cậu không dậy nổi, tôi không biết cậu có thể đứng lên mà không cần người đỡ không, từ lúc bị bệnh, nghĩa là từ ba tháng nay..." [8]

Tuy nhiên, có lời đồn rằng nhà vua chết là do Nguyễn Văn Tường đầu độc. Sách Từ điển nhân vật lịch sử Việt Nam kể:

"Nguyên bà Học phi Nguyễn thị (vợ vua Tự Đức) là mẹ nuôi của Kiến Phúc, tư tình với Nguyễn Văn Tường. Nhân một hôm vua bệnh, ông Tường vào thăm có trò chuyện riêng với bà, vua nghe thấy. Ông Tường thấy có thể nguy hiểm liền xuống Thái y viện bốc một thang thuốc dâng vua uống, ngày hôm sau thì vua mất..." [9]

Ngoài ra, còn có một số giả thuyết như sau:

- Tôn Thất Thuyết và Nguyễn Văn Tường giết vua Kiến Phúc, tôn một vị vua nhỏ tuổi hơn để dễ việc nắm trọn quyền bính.- Hai Phụ chính trên cho rằng Hòa ước Giáp Thân (1884) là bất bình đẳng, nếu vua Kiến Phúc không còn nữa thì "hiệp ước sẽ mất hết hiệu lực".[10]- Vua Kiến Phúc và phe phái của ông tư thông với Khâm sứ Pháp ở Huế, làm trở ngại công việc chống Pháp của hai Phụ chính.[11]